Insulin Resistance

인슐린 저항성은 세포가 인슐린의 작용을 거부하는 것입니다.

인슐린 저항성은 고혈당 상태부터 시작하여 당뇨병 전단계로 진행되고 다시 제2형 당뇨병으로 발전하는 과정에서 작용하는 중요한 원인입니다. 인슐린은 혈액에 있는 포도당이 세포(근육, 간 및 지방 세포) 안으로 들어갈 수 있는 통로를 열어 주는 열쇠와 같은 기능을 합니다. 인슐린이 없으면 포도당은 세포에 들어갈 수 없으며 세포는 포도당이 없음으로 에너지를 만들 수 없게 됩니다. 혈액 중에 포도당(혈당)과 인슐린의 농도가 일정 기간 동안 너무 높은 상태를 유지하게 되면, 세포는 인슐린에 대한 반응을 멈추고 포도당 섭취를 중단합니다. 이것은 주로 높은 혈당이 독성으로 작용하여, 세포가 인슐린에 정상적으로 반응하는 기능을 손상 시키기 때문에 나타납니다. 인슐린 저항성이 지속되면, 체내에서 혈당을 낮출 수 있는 기능이 더욱 악화되고, 세포는 에너지를 생성하는 기능을 점점 더 상실하게 됩니다.

인슐린 저항성이 처음 발생할 때는 높아진 혈당을 낮추기 위해서, 췌장이 세포의 인슐린 저항을 해결하는 방법으로 인슐린을 더 많이 분비하도록 작용합니다. 더 많은 인슐린을 분비함으로써 세포가 반응하여 혈액 중의 포도당(혈당)을 사용하여 소모하도록 동기를 제공하는 것입니다.

그러나 시간이 지나도 음식물의 과도한 섭취로 공급되는 혈당이 줄어들지 않으면, 췌장도 인슐린을 생산하는 기능을 더는 하지 못하게 됩니다 [1]. 혈액 중에 있는 높은 혈당 때문에 췌장도 손상을 받기 때문입니다.

인슐린 저항성이란 (1) 세포가 포도당을 사용하여 에너지를 생산하려면 먼저 췌장에서 분비하는 인슐린에 반응해야 하는데, 세포가 인슐린과 민감하게 반응하는 기능이 약해진 상태이고, (2) 인슐린에 반응하는 세포의 민감성을 보충하는 기능을 하는 췌장이 인슐린을 생산하는 능력도 부족해진 상태입니다.

이러한 상황에 이르면 세포는 포도당이 부족하고 혈액 중에는 인슐린이 충분한 상태이기 때문에, 피곤함과 배고픔을 더욱 많이 느끼게 되어, 달콤하고 짠 음식에 대한 갈증이 증가합니다. 이러한 증상은 혈액에 충분한 혈당이 있음에도 불구하고 세포는 혈당을 사용하지 못하고 있기 때문이며, 뇌에서는 포도당 공급이 필요하다고 판단하여 배고픔의 신호를 만들어 내기 때문입니다. 이러한 상황에서 배고픔을 채우기 위해 음식을 추가로 섭취하게 되면 혈액에는 포도당의 공급 과잉이 증가하고, 혈당은 지속해서 높은 상태로 유지되고, 세포는 인슐린에 대한 추가적인 저항성이 반복되는 악순환을 초래하게 됩니다.

인슐린 저항성은 근육과 간에 있는 세포와 지방 세포가 손상되어 혈액에 충분히 있는 포도당(혈당)을 사용하지 못해 혈당이 높은 상태로 유지되고, 동시에 췌장의 기능도 손상되어 인슐린을 충분히 생산하지 못하고 있다는 것을 의미합니다.

인슐린 저항성은 왜 발생하는가?

세포가 고혈당에 노출되었을 때 인슐린 저항성이 발생하는 과정이 아직도 분명하게 확인되지 않았지만, 일반적으로 췌장, 근육, 간 및 지방 조직에 있는 세포에서 발생하는 염증과[2,3,4,5,6] 세포 스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

세포에 발생하는 염증과 스트레스(산화 스트레스 및 소포체 스트레스, endoplasmic reticulum stress)는 세포가 수행하는 정상적인 기능을 방해합니다. 인체의 지방 조직에 과다하게 축적된 지방 분자에 의한 지방 독성과 고혈당에 의한 당 독성 (글루코스 독성)이 동시에 작용하는 것으로 알려져 있습니다. 고지방도 고혈당처럼 인슐린 저항성이 생기게 하는 중요한 역할을 합니다.

1. 당독성

혈액 중에 포도당이 과도하게 증가하면(고혈당 상태가 되면), 복합적으로 세포에 스트레스 반응을 유발하여 세포의 수명이 짧아지거나 세포의 기능이 정상적으로 작동하지 않게 됩니다[7,8,9]. 세포 안에 포도당이 너무 많이 공급되면, 활성산소종 (ROS, Reactive Oxygen Species)라는 독성 물질이 생성됩니다. 화학적으로 반응성이 큰 활성산소종은 세포 내부에서 연쇄적인 생화학 반응을 일으켜 비정상적인 DNA, 변형된 단백질 및 독성 지방 분자들이 생기게 만듭니다. 유전자 정보를 가지고 있는 염기서열(DNA)에 변형이 생기고 세포의 구조가 무너지고 생명 활동에 중요한 기능이 파괴되어 세포는 이제는 정상적인 활동을 수행할 수 없게 됩니다. 결국 세포는 비정상적인 방법에 의해 죽게 되는 것입니다. 활성산소종으로 인한 이러한 종류의 스트레스를 산화스트레스라고 합니다.

당독성은 세포의 인슐린 감수성이 약해지게 합니다.

산화스트레스는 세포 내에 있는 인슐린 수용체를 방해하여 세포에 전달되는 인슐린 신호가 전달되지 않게 합니다[10,11,12]. 고혈당에 의해 근육 세포[13,14,15]나 간 및 지방 세포[16,17,18]에 인슐린 저항성이 발생하도록 작용하는 경로 중의 하나입니다.

고혈당은 또한 비가역적으로 생성되고 축적되는 유해 물질인 최종당산화물(AGE, Advanced Glycation End-products)이 만들어지도록 자극합니다[19]. 최종당산화물은 혈액 중에 있는 설탕 분자가(혈당 성분) 단백질, 지방, 및 핵산과 같은 다른 유형의 분자와 화학적으로 결합할 때 생성됩니다. 이러한 최종당산화물은 인슐린 신호의 전달을 차단하여 세포가 포도당을 사용하여 혈당이 낮아지는 것을 방해하고, 세포 내에 활성산소종과 염증을 증가시키는 것으로 확인되었습니다[20].

당 독성으로 인해 췌장이 손상됩니다.

췌장에서 당 독성에 의한 산화 스트레스가 생기면, 인슐린을 생산하는 베타 세포가 손상되고 사멸합니다[8,21,22,23,9,24]. 또한 혈당이 높아지면 췌장 세포 내에 소포체 스트레스(ER stress)기 발생합니다[25]. 소포체는 콜라겐과 같은 단백질을 생성하는 세포 내부에 있는 조직인데, 소포체 스트레스로 인해 인슐린 생산이 중단되고 세포 사멸도 유발합니다[26,27].

과도한 염증으로 세포 기능이 손상됩니다.

산화 스트레스와 소포체 스트레스는 인슐린 저항성을 유발하며, 염증이 발생하여 세포와 장기의 기능에 또 다른 타격을 가합니다.

면역 체계는 미생물 감염에 대한 방어뿐만 아니라 내부적으로 발생하는 이상 반응(예: 암)에 대해서도 작용을 합니다. 인체에 발생하는 비정상적인 반응에 맞서 싸우기 위해 우리 몸의 면역 체계는 염증 반응을 일으키고 정상적인 기능마저도 중단하도록 합니다.

혈액에서 발생하는 이상 반응인 고혈당에 대응하기 위하여 우리 몸 내부에서는 전쟁을 하게 되는 것입니다.

염증은 비정상적인 상황(이상 반응)이 완전히 사라질 때까지 점점 더 큰 싸움을 하게 되는 확산 메커니즘을 가지고 있습니다. 이상 반응에 노출된 일부 조직 세포가 손상되면 염증 신호를 방출하며 도움을 요청합니다. 혈액 속에 있던 백혈구가 신호를 감지하게 됩니다. 구조 요청을 받은 백혈구는 염증 신호를 증폭하여 더 많은 백혈구가 감염된 부위로 신속하게 모이도록 유도합니다. 더 많은 세포가 더 많은 구조 신호를 생성하게 되고 면역 반응은 증폭됩니다. 그럼에도 불구하고 비정상적인 이상 반응이 개선되지 않으면 지속적인 염증 상태(만성 염증)에 놓이게 되고, 신체의 기관(장기)은 비정상적인 상태를 ​​마치 정상처럼 인식하여 염증 상태를 영구적으로 유지하게 됩니다. 만성 염증이 지속적으로 유지되면 면역 능력이 떨어지고 비정상적인 상태로 인해 각종 만성질환에 노출되는 것입니다. 우리 몸이 염증으로부터 회복될 수 있을 때 건강은 유지될 수 있습니다. 면역 체계가 약해지는 것은 감염이나 이상 반응에 대응하여 싸울 능력이 떨어진 것입니다. 비정상적인 활동인 염증이 과도하게 활발해지면 류머티즘성 관절염, 크론병, 죽상 동맥경화증, 당뇨병, 알츠하이머, 다발성경화증, 뇌졸중 및 심장 마비와 같은 질환에 쉽게 노출됩니다.

설탕이나 정제된 탄수화물을 많이 섭취할수록 염증이 증가하는 것으로 확인되었습니다[28,29,30,31,32,33]. 염증 신호는 정상적인 기능을 수행하기 위해 전달되는 다른 신호를 압도합니다. 즉 염증 신호는 세포가 인슐린에 적절하게 반응하는 정상적인 신호 체계를 압도하여, 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 저항성이 나타나도록 합니다[4,34,9,35].

혈당이 높아지면 췌장에 염증이 발생합니다. 처음에는 산화 스트레스에 의해 손상된 베타 세포를 복구하기 위하여 면역 반응이 시작됩니다. 그러나 고혈당에 의해 췌장의 손상이 지속되면, 염증이 만성적으로 나타나고 베타세포(β cells)도 회복되지 않게 됩니다[36]. 염증은 인슐린 생산을 감소시키고 베타 세포의 사멸을 촉진하여[37] 궁극적으로 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 나타났습니다[38,39].

2. 지방 독성

산화 스트레스, 소포체 스트레스, 그리고 염증은 세포의 손상과 사멸 그리고 인슐린 저항성을 유발하는 유해성 조합입니다. 고혈당에 의해 시작되는 이러한 유해성 작용은 건강에 상당히 나쁜 영향을 미치고 있다고 알려졌는데, 이러한 유해 작용이 고혈당뿐만 아니라 고지방에 의해서도 유발될 수 있다는 것이 확인되고 있습니다. 지방이 인슐린 저항성에 관여한다는 것은 이미 오랫동안 알려져 왔습니다. 비만이 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병을 일으키는 가장 큰 원인이라는 것이 확인되었기 때문입니다.

지방 분자는 '트라이글리세라이드(Triglyceride, TG, 단순지질) 혹은 중성 지질'이라는 형태로 지방 세포 안에 저장됩니다. 세포는 지방을 이용하여 에너지를 만들 수 있는데, 이때 중성 지질은 '유리지방산'(Free Fatty Acid, FFA)으로 분해됩니다. 고혈당 상태에서 세포 안에 중성지질이나 유리지방산이 증가하여 포도당 등 설탕 분자와 결합하게 되면, 근육이나 간, 췌장, 그리고 지방 조직에 나쁜 영향을 미칩니다.

혈당이 높을 때와 마찬가지로 지방이 많아져도 세포에 염증을 유발하여 세포를 손상 시킵니다. 지방을 저장하고 있는 지방 세포 안에 중성 지방이 많아지면 백혈구가 이상한 신호로 감지하여 염증 반응이 활성화됩니다[40,41]. 비만인 경우 근육과 간에 지방이 많이 저장되어 있기 때문에, 염증에 의해 인슐린 신호가 차단되고 인슐린 저항성이 발생하게 됩니다. 인슐린 저항성이 시작되면, 더 많은 지방 성분이 지방 세포에 축적되므로, 고지방-염증-인슐린 저항성의 악순환 연결고리가 초래됩니다[42].

우리 몸 안에 지방이 많아지고 지방산 수치가 높아질 때, 산화 스트레스가 발생하는 것으로 확인되었습니다. 산화 스트레스는 인슐린 신호 전달을 방해하고 근육과 간에서 인슐린 저항성을 일으킵니다[10]. 인슐린 저항성은 또한 세포에 더 많은 지방산이 생기도록 작용을 합니다. 인슐린 저항성이 발생하면 세포는 포도당을 공급받지 못해서 포도당에 굶주려 있습니다. 세포는 생존을 위해서 포도당 대신 보관하고 있던 지방을 에너지 원료로 사용해야 하므로, 지방이 분해되어 더 많은 지방산이 만들어집니다. 세포가 에너지를 확보하기 위하여 중성지질(트라이글리세라이드, TG)을 유리지방산(FFA)으로 분해되어 사용하게 사용되지만, 동시에 혈액 중에 유리지방산의 농도도 증가하게 되는 것입니다. 이것은 유리지방산-산화스트레스-인슐린 저항성이라는 또 다른 악순환을 형성하여, 인슐린 저항성이 더욱 악화된다는 의미합니다.

췌장에 있는 베타 세포(β cell) 안에 유리 지방산이 증가하면, 소포체 스트레스(ER stress)가 나타나고 결국 베타 세포가 사멸되어 인슐린 생산이 중단됩니다[43,44,45,46]. 췌장에 지방이 많이 쌓여 있다면(과체중과 복부 비만이 심하다면), 초기 인슐린 저항성을 극복하기 위해 췌장에 있는 베타 세포가 인슐린을 더 많이 생산해야 하지만, 인슐린을 더 많이 생산하지 못하는 경우가 발생하게 됩니다[47,48].

세라마이드

세라마이드는 지방과 인슐린 저항성을 연결하는 또 다른 고리입니다. 유리 지방산의 수치가 높아지면 유리 지방산은 화학적 변형을 거쳐 '세라마이드'라는 물질을 생성합니다. 이 물질이 인슐린 저항성 발달에 밀접한 관련이 있다는 증거가 점점 더 많이 밝혀지고 있습니다. 세라마이드는 인슐린 신호 전달을 직접 방해하고 포도당이 세포로 흡수되는 것을 방해합니다. 포도당이 글리코겐으로 전환되는 것을 방해하여 혈액 중의 포도당이 저장되지 못하도록 합니다. 세라마이드는 또한 염증을 활성화 할 수 있습니다. 혈액 중에 세라마이드가 증가하는 것은 당뇨병과 연관되어 있으며[49,50], 지방이 혈당과 인슐린 저항성에 얼마나 큰 영향을 미칠 수 있는지 보여 주고 있습니다.

복합적으로 발생하는 세포 손상

염증, 산화 스트레스, 소포체 스트레스, 최종당화산물, 그리고 세라마이드가 어떻게 근육, 간, 지방 조직, 그리고 췌장의 세포를 손상 시켜서 인슐린 저항성을 유발하고 있는지 밝혀졌습니다. 그러나 이 각각의 원인들이 인슐린 저항성이 진행되는 과정에서 미치는 영향력에 대한 논의는 여전히 진행 중입니다[51,52]. 각각의 원인이 서로 배타적으로 작용하지 않으며, 공통으로 혈당을 조절할 수 있는 기능에 나쁜 영향을 미치고 있습니다. 중요한 것은 고혈당과 고지방이 다양한 경로를 통해 우림 몸에 해로운 영향을 미쳐, 인슐린 저항성을 유발하고 인슐린을 생산할 수 없도록 만든다는 것입니다.

혈당과 지방

고혈당과 고지방은 각각 개별적 작용에 의해 근육, 간, 지방 조직, 그리고 췌장을 손상하여 인슐린 저항성을 일으킵니다. 지방은 혈당을 조절하는 기능에 직접 영향을 미칩니다. 혈당이 증가하면 체지방이 증가하기 때문에 지방에 의해 혈당 조절 능력이 영향을 받는다고 할 수는 없습니다.

포도당과 지방은 우리 몸이 에너지를 만드는 데 사용하는 물질입니다. 우리가 매일 먹는 음식과 매일 사용하는 에너지의 양에 따라 우리 몸은 어떤 원료를 먼저 사용하여 에너지를 얻을 것인지 선택합니다. 우리 몸이 에너지를 만들기 위해 필요한 양보다 더 많은 탄수화물과 지방을 얻게 된다면, 탄수화물을 먼저 사용하고[53] 지방은 저장하는 선택을 합니다. 활동량이 적고 앉아서 생활하는 시간이 많은 현대인의 생활 형태는 에너지 사용량이 적기 때문에 지방의 축적이 많다는 것을 의미합니다.

탄수화물을 하루에 약 5,000칼로리 이상 섭취한다면, 탄수화물은 유리 지방산(지방)으로  전환되어 몸 안에 저장될 것입니다. 이로 인해 저장되는 지방이 큰 비중을 차지하는 것은 아닐지라도 인슐린 저항성이 생기기에는 충분한 영향을 미칠 수 있는 정도입니다[53,54,55].

설탕, 지방, 그리고 인슐린 저항성은 우리 몸 안에서 매우 밀접하게 상호작용하고 있다는 것을 보여줍니다. 아직 인슐린 저항성이 나타날 정도로 비만의 상태까지는 도달하지 않았다고 할지라도, 혈당이 일정한 수준 이상으로 증가하면 간에서 진행되는 지방 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 과체중 상태에서의 고지방과 고혈당의 조합은 인슐린 저항성의 위험을 매우 증가 시키고 악순환 고리에 의해 나쁜 방향으로 악화하는 결과를 만들어 냅니다. 그리고 일단 인슐린 저항성이 발생하면 체지방과 인슐린 저항성은 상호 악영향을 미쳐 시간이 지날수록 혈당을 조절하기가 점점 더 어려워지게 합니다.

육체적 활동은 줄고 음식 섭취량은 증가한 현대인의 생활 형태는 혈당과 지방이 체내에 지속해서 축적되고 인슐린 저항성으로 발전한다는 것이 확인되었습니다. 음식을 섭취하는 양과 사용하는 에너지의 균형을 유지하여야만 축적을 피할 수 있습니다. 연령, 성별, 가족력, 그리고 현재의 건강 상태(예: 고혈압, 고콜레스테롤, 임신) 같은 다양한 요인이 인슐린 저항성에 영향을 미친다는 점에도 유의하여야 합니다.

요약

  1. 혈당을 건강한 범위 내에서 유지되도록 하는 것이 중요합니다. 고혈당은 당뇨뿐만 아니라 당 독성에 의한 다양한 질환을 (예:뇌졸중, 심장 마비, 당뇨병성 발, 실명)을 유발합니다. 

  2. 건강한 경우, 혈당은 췌장에서 생산되는 인슐린에 의해 일정하게 유지됩니다. 인슐린은 근육에 있는 세포가 혈당을 에너지로 만들어 사용하도록 하고 일부는 간에 저장하도록 하며, 지방 세포는 남은 혈당을 글리코겐으로 저장합니다. 혈액 중에 포도당(혈당)은 높은 상태로 유지되지 않도록 관리되고 있습니다. 

  3. 당뇨병은 혈당 수치를 낮출 수 있는 자율 기능이 떨어져서, 만성적으로 혈당이 높게 유지되는 상태입니다.

  4. 당뇨병은 점진적으로 악화됩니다. 인슐린 저항성이 나타나고 췌장이 손상되는 방향으로 진행됩니다.

  5. 세포는 염증으로부터 회복될 수 있는 생명력을 가지고 있습니다. 세포의 생명력이 영구적으로 손상되지 않도록 혈당을 관리하며 건강한 식생활 습관을 개선하면, 인슐린 저항성이나 췌장의 기능이 회복될 수 있습니다.

 

출처:

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