胰島素抵抗

胰島素抵抗是從高血糖發展為糖尿病前期和2型糖尿病的主要驅動因素。

胰島素就像細胞（肌肉、肝臟和脂肪細胞）打開毛孔所需的鑰匙，葡萄糖才可以通過毛孔從血液中進入細胞。沒有胰島素，葡萄糖就無法進入細胞，細胞就不能利用葡萄糖來製造能量。但是，如果血糖和胰島素處於過高水平已有一段時間，細胞就會停止對胰島素作出反應，並停止攝取葡萄糖。主因是高血糖水平是有毒，並且會損害正常會對胰島素有反應的細胞。當胰島素抵抗形成後，就會難以降低血糖水平，細胞產生的能量也會更少。

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在胰島素抵抗的早期階段，當血糖水平過高時，胰腺會分泌更多的胰島素來抵消細胞抵抗力，並嘗試降低血糖水平。久而久之，如果由於營養過剩而導致膽固醇水平居高不下，胰腺就無法釋放額外的胰島素 [1]。這是因為高葡萄糖水平也會對胰腺造成損害。簡而言之，胰島素抵抗是指 (1) 細胞逐漸失去對胰島素的敏感度；(2) 胰腺無法產生足夠的胰島素來提升敏感度。

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而且，隨著細胞產生的能量減少，缺乏葡萄糖的細胞和胰島素水平偏高會使人體感到疲倦、飢餓和嗜吃甜食和鹹食。主要原因是大腦希望增加對細胞的葡萄糖供應，而不管血液中已有葡萄糖供應。這會導致營養過度、高血糖和進一步的胰島素抵抗的循環。

總之，胰島素抵抗是由對肌肉、肝臟和脂肪細胞的損害而引起，這些細胞無法再從血液中攝取葡萄糖。胰島素抵抗還會損害胰腺，從而無法產生足夠的胰島素。

高血糖如何對胰腺、肌肉、肝臟和脂肪造成損害？

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胰島素抵抗是如何形成？

我們目前尚不清楚，當2型糖尿病患者的細胞暴露於高血糖時，胰島素抵抗是如何形成。但一般理解，胰腺、肌肉、肝臟和脂肪組織的炎症 [2,3,4,5,6] 和細胞應激是主要原因。細胞中的炎症和壓力（氧化應激和內質網應激）會干擾細胞執行正常功能的能力，並由血液和器官中的高水平葡萄糖（葡萄糖毒性）及過多的脂肪分子（脂質毒性）而引起。脂肪的確與高血糖一樣在胰島素抵抗中起了一定作用。

cell oxidative stress and inflammation

1. 糖毒性

高葡萄糖水平會觸發體內多種細胞應激反應，從而導致細胞死亡或功能障礙 [7,8,9]。

當細胞含有過多葡萄糖時，就會產生稱為活性氧 (ROS) 的有毒物質。活性氧引發細胞內的化學鏈式反應，從而產生異常DNA、殘缺的蛋白質和有毒的脂肪分子。DNA會降解，細胞結構瓦解，重要功能被破壞，因此，細胞再無法執行正常活動。一些細胞最終會死亡。這種應激由活性氧引起，稱為氧化應激。

糖毒性降低胰島素敏感度

氧化應激會破壞細胞中的胰島素受體，使其無法接收傳入的胰島素信號 [10,11,12]。這是高血糖如何造成肌肉 [13,14,15]、肝臟和脂肪細胞 [16,17,18] 的胰島素抵抗的一種方式。

高血糖水平還可以刺激體內產生有害的糖化終產物（AGE）[19]，並且無法逆轉。當糖分子化學結合其他類型的分子（例如蛋白質、脂肪分子和核酸）時，就會形成糖化終產物。糖化終產物被認為會阻斷胰島素信號傳導，減少葡萄糖攝取，並增加細胞中的活性氧和炎症 [20]。

糖毒性損害胰腺

氧化應激會損害胰腺的β細胞，從而干擾β細胞產生胰島素，並導致細胞死亡 [8,21,22,23,9,24].

胰腺含有高血糖，就會引起另一種應激，稱為內質網（ER）應激 [25]。內質網是細胞內部的一個專門區域，負責產生功能正常的蛋白質，例如膠原蛋白。內質網應激可停止胰島素的產生，並導致細胞死亡 [26,27]。

過度炎症

氧化應激和內質網應激會引起胰島素抵抗，但炎症也會對健康的身體細胞和器官造成另一種打擊。

我們的免疫系統不僅對於防禦微生物感染十分重要，對於體內部形成的異常情況（例如癌症）也同樣重要。免疫系統通過觸發炎症反應來抵抗這些異常現象，從而返過來也會停止其他正常功能。高血糖是血液中的一種異常表現，會使身體自我對抗。

炎症也具有自我傳播的機制，引發體內越來越大的戰爭，直到異常情況得到完全解決。首先，一些組織細胞會受損並釋放炎症信號來尋求幫助。然後，血液中的少量白細胞會在信號通過時，檢測到這些炎症信號。這些白細胞自行發出炎症信號，迅速將大量白細胞召集到患處。更多的細胞產生更多的信號，反應就會放大。如果異常情況沒有得到解決，器官將處於持續的炎症狀態（慢性炎症），並維持幾乎永久性變化的器官功能。

炎症只有在得到控制的情況下，才能使身體保持健康。如果免疫系統太弱，就不能抵抗感染和異常情況。但如果免疫系統變得異常活躍，就可能會導致風濕性關節炎、局部性腸炎、動脈粥樣硬化、糖尿病、認知障礙症、多發性硬化症、中風和心臟病發作等疾病。

食用糖和精製碳水化合物已顯示會增加體內的炎症 [28,29,30,31,32,33]。在發炎的細胞中，發炎的信號會壓倒正在傳遞以執行正常功能的其他信號，當中包括對胰島素的正常反應，從而在肌肉、肝臟和少數組織中產生胰島素抵抗 [4,34,9,35]。

血糖水平偏高時，胰腺也會發炎。最初，身體可以觸發免疫反應來修復因氧化應激而受損的β細胞。但是，如果高血糖和胰腺損害持續存在，炎症就會變成慢性，以至於較健康的β細胞成為附帶損害 [36]。研究證實，炎症可以減少胰島素的產生，促使β細胞的死亡 [37]，並最終導致胰島素抵抗 [38,39]。

2. 脂毒性

氧化應激、內質網應激和炎症是導致細胞損傷、死亡和胰島素抵抗的有害組合。 更甚的是，這三種因素都是由脂肪引起，而高血糖並非單一起因。

長期以來，脂肪與胰島素抵抗的形成都有著密切關係。肥胖是胰島素抵抗和2型糖尿病的主要危險因素。

脂肪分子以「甘油三酸酯」的形式儲存在細胞內。當細胞利用儲存的脂肪產生能量時，甘油三酸酯會分解成遊離的「脂肪酸」（FFA）分子。體內儲存過多的甘油三酸酯及高含量的脂肪酸會對肌肉、肝臟、胰腺和脂肪組織有害，特別是伴有高血糖的情況下。

與高血糖相似，高脂肪水平同様會引起炎症，從而損害細胞。當儲脂細胞含有過多甘油三酸酯時，白細胞就會檢測到這種異常現象，並啟動炎症反應 [40,41]。在肥胖症患者中，隨著肌肉和肝臟儲存更多脂肪，炎症會阻礙胰島素信號傳導，導致胰島素抵抗。胰島素抵抗形成後，可能會導致更多脂肪在體內積聚，從而引致高脂肪、炎症和胰島素抵抗的循環 [42]。

當體內脂肪越多，脂肪酸含量越高，也會產生氧化應激。氧化應激會干擾胰島素信號傳導，導致肌肉和肝臟的胰島素抵抗 [10]。相反，胰島素抵抗也會導致更多脂肪酸的產生，因為細胞缺乏葡萄糖，就會選擇分解脂肪而不是糖份來取得能量。甘油三酸酯分解成脂肪酸，不僅在血液中產生能量，還產生高脂肪酸水平；即表示遊離脂肪酸、氧化應激和胰島素抵抗形成了另一個惡性循環，推動胰島素抵抗進一步形成。

在胰腺β細胞中，高脂肪酸會引起內質網應激，並最終導致細胞死亡和胰島素分泌降低 [43,44,45,46]。胰腺脂肪患者通常無法產生足夠的胰島素來抵消胰島素抵抗 [47,48]。

神經酰胺

神經酰胺是脂肪和胰島素抵抗之間的另一個聯繫。當脂肪偏高時，脂肪酸會發生化學變化，產生神經酰胺。越來越多的證據顯示，脂肪與胰島素抵抗的形成密切相關。神經酰胺直接干擾胰島素信號傳導，防止葡萄糖進入細胞，並減少其轉化為糖原的儲存能力。神經酰胺也可以激活炎症。血液中的高神經酰胺水平與糖尿病有關 [49,50]，顯示脂肪在影響血糖水平和胰島素抵抗方面的重要性。

複合細胞損傷

本節描述了炎症、氧化應激、內質網應激、糖化終產物和神經酰胺如何損害肌肉、肝臟、脂肪組織和胰腺細胞，從而引起胰島素抵抗。然而，關於這些應激源在抗性形成過程中的影響程度仍然持續討論 [51,52]。它們可能並不互相排斥，但會共同對人體控制自身血糖水平的能力產生破壞性影響。主要重點是高血糖及高脂肪會在很多方面損害身體，導致胰島素抵抗和無法產生足夠的胰島素。

血糖與脂肪

如前一部分所提及，單是高血糖或高脂肪就會損害肌肉、肝臟、脂肪組織和胰腺而引起胰島素抵抗成的風險。脂肪確實會影響身體控制血糖水平的能力。但這還不是全部，因為實際上高血糖本身也會導致高體脂。

葡萄糖（碳水化合物）和脂肪是身體唯一能獲得能量的兩種物質。根據我們的飲食習慣和每天消耗的能量，身體會選擇先「燃燒」哪些食物，並從中取得能量。當我們攝取的碳水化合物和脂肪超過身體所需的能量時，身體就會首先燃燒碳水化合物而不是脂肪 [53]。多餘的脂肪被儲存起來。在現代的飲食環境中，久坐不動的生活方式很容易累積體內脂肪。

同樣，在特殊情況下，如果每天攝取的碳水化合物超過5,000卡路里，碳水化合物就會通過無脂肪生成過程轉化為脂肪（脂肪酸FFA）。儘管產生的脂肪量可能不會顯著增加體內已經儲存的脂肪量，卻足以促進肝臟中的胰島素抵抗 [53,54,55]。

事實顯示，糖、脂肪和體內的胰島素抵抗有著非常密切的關係。在沒有明顯肥胖的人體內，持續高血糖會影響肝臟的脂肪代謝，從而產生胰島素抵抗。在超重的人體內，過多脂肪和高血糖會產生復合效應，並在惡性循環中成倍增加，顯著增加胰島素抵抗的風險。不幸的是，胰島素抵抗一旦形成，體內脂肪和胰島素抵抗力便會繼續形成相互建構的關係，久而久之，血糖水平就會變得難以控制。

免責聲明

此資訊概述了營養過剩和久坐不動的生活方式如何產生胰島素抵抗，導致過多糖份和脂肪積聚在體內。只要每天攝取的食物數量與每天消耗的能量相對應，我們就可以避免營養過剩。

我們還需要注意，其他各種因素也會影響胰島素抵抗，例如年齡、性別、家族病史和過往健康狀況（例如高血壓、高膽固醇、懷孕）。

總結：​

  1. 血糖水平必須保持在健康範圍內，不僅可以避免糖尿病，還可避免由於體內高糖水平的毒性而引起的嚴重併發症（例如中風、心臟病發作、糖尿病足、失明）。

  2. 在健康狀態下，餐後胰腺會產生胰島素，從而降低糖水平。胰島素引導肌肉、肝臟和脂肪細胞燃燒糖份以產生能量，並將任何剩餘的糖份存儲為糖原。這樣，血糖處於高水平的時間不會過長。

  3. 糖尿病是指人體無法自行降低血糖水平，形成長期高血糖水平的情況。

  4. 糖尿病是逐漸形成的，起因是胰島素抵抗和胰腺損傷。

  5. 如果血糖水平在永久性損害發生之前得到控制，胰島素抵抗和胰腺損害或能逆轉。

 

來源：

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